Un petit délinquant, Lincoln Burrows, se retrouve mêlé à une conspiration qui l'accuse du meurtre d'un homme d'Etat. Son frère, Michael Scofield, va tout faire pour le faire évader de la prison de Fox River avant son exécution en se faisant lui même volontairement incarcérer dans la prison. Malgré les plans de la prison que Michael s'est tatoué sur le corps, l'évasion s'annonce très difficile...